Johannes R. Bogner, München
Integraseinhibitoren im Vergleich

Integrasehemmer sind eine der wichtigsten Säulen der antiretroviralen Therapie. Derzeit stehen vier Vertreter dieser Klasse zur Verfügung: Bictegravir, Dolutegravir, Elvitegravir und Raltegravir. Diese Substanzen unterscheiden sich in einigen klinisch relevanten Aspekten.

Seit der Zulassung von Raltegravir (RAL) als erstem Integrase-Strang-Inhibitor (INSTI) im Jahr 2007 hat sich zunehmend die Kombination INSTI+2RTI als Therapiestandard etabliert. Bei therapienaiven Patienten machen INSTI-haltige Dreifachkombinationen inzwischen mehr als die Hälfte der Verordnungen aus. Aber auch bei therapieerfahrenen Patienten kommen INSTI im Rahmen von Therapiewechseln zum Einsatz. Für Raltegravir gibt es hier auch entsprechende Daten, denn bei der Raltegravir-Zulassung wurde sowohl die Anwendung im Salvage-Bereich als auch der Einsatz in der ersten Therapie überprüft. Bei den neueren Integraseinhibitoren konzentriert sich das Interesse dagegen in erster Linie auf die Studiendaten zur Ersttherapie. Grundsätzlich ist für Integraseinhibitoren der Einsatz in allen Therapielinien sinnvoll, sofern nicht eine Resistenz vermutet werden muss oder nachgewiesen ist. Leider ist es aber immer noch nicht gelungen, die genotypische Resistenztestung für INSTI als reguläre GKV-Laborleistung zu etablieren.

Vier INSTI verfügbar

In der Erst-Therapie stehen heute vier verschiedene INSTI zur Verfügung. Sie bilden zwar eine Therapieklasse, haben jedoch deutlich unterschiedliche Eigenschaften was die Pharmakologie, Pharmakokinetik, Wirkung und vor allem das Nebenwirkungsprofil betrifft. Hier soll es angesichts der in den letzten Jahren neu zugelassenen Substanzen Elvitegravir (EVG), Dolutegravir (DTG) und Bictegravir (BIC) in erster Linie um den Vergleich der Substanzeigenschaften gehen. Alle Substanzen bieten Vor- und Nachteile, die ein differenziertes Vorgehen erlauben und damit die Möglichkeit bieten, die antiretrovirale Therapie individuell auf den Patienten und seine Lebensumstände abzustimmen.

Gruppeneigenschaften

Auch wenn der Wirkmechanismus über die Hemmung der viralen Integration derselbe ist, so sind doch Unterschiede im Metabolismus und in der Möglichkeit von Interaktionen zu beachten. Bezüglich einiger Parameter sind dennoch für alle vier Substanzen in der jeweiligen Fachinformation nahezu gleich lautende Hinweise gegeben: Die gleichzeitige Einnahme von INSTI mit Magnesium- oder Aluminium-enthaltenden Antazida ist wegen Resorptionsproblemen zu vermeiden. Darüber hinaus ist bei allen Substanzen ein Hinweis auf die Möglichkeit von Knochenveränderungen bis hin zur Osteonekrose enthalten. Im Fall von Gelenkschmerzen soll ein Arzt aufgesucht werden. Es ist aber hochwahrscheinlich, dass es sich hierbei eher um die Nebenwirkung des Tenofovir-haltigen Backbones als der INSTI selbst handelt.

Ferner ist bei allen INSTI ein Hinweis auf ein mögliches Immun-Rekonstitutions-Syndroms enthalten. Dies hat mit der
virologischen Gruppeneigenschaft zu tun, dass bei INSTI-Behandlung die Viruslast rascher sinkt als bei anderen Therapien.

Bezüglich der antiretroviralen Wirksamkeit ist nach Studienlage für alle Substanzen eine Unterdrückung der Viruslast unter die Nachweisgrenze in der Größenordnung von 90 Prozent nach 48 Therapiewochen berichtet worden. Allerdings sei darauf hingewiesen, dass RAL (2x 400 mg unretardiert) die einzige Substanz ist, bei der in der Zulassungsstudie die Wirksamkeit auch an einem größeren Anteil von Patienten mit sehr hoher Viruslast (55% Baseline-Viruslast >100.000 K/ml) und sehr fortgeschrittenem Immundefekt (47% CD4 <200/µl) geprüft wurde. Im Vergleich dazu ist der Anteil von Patienten mit hoher Viruslast in den Zulassungsstudien der anderen Substanzen mit 17% bis 28% sowie der Anteil von Patienten mit schlechtem Immunsystem im Bereich von 13% eher niedrig.

Raltegravir

Raltegravir (RAL) ist seit 2007 zugelassen und wird in der Praxis auch in allen Therapielinien eingesetzt. In der Erstlinientherapie ist die Kombination von guter subjektiver Verträglichkeit und rascher virologischer Wirkung.^1-5 In meinem Beitrag zum INSTI-Vergleich in HIV&more 1/2014 sprach ich bei der Substanzkombination RAL+Truvada (TVD) vom „Mercedes unter den Erstlinientherapien“ in Anlehnung an einige Assoziationen, die dieser Vergleich birgt: Sicherheit und Geschwindigkeit in der Wirkung, gute und komfortable Verträglichkeit und langdauernde Adhärenz und Bequemlichkeit (am ehesten für den Arzt, da praktisch keine Interaktionen zu beachten sind). Da in der Studie
QD-Mrk⁶ zur einmal täglichen Anwendung im Vergleich zur zweimal täglichen Anwendung ein signifikant niedrigerer Prozentsatz der Patienten das Therapieziel erreichte, wurde zunächst von einer QD-Zulassung abgesehen. Da aber die zweimal tägliche Einnahme für manche Patienten ein Problem darstellen und zu Adhärenzdefiziten führen kann, wurde RAL weiterentwickelt und 2017 die retardierte Form von RAL (1x 1.200 mg/Tag in 2 Tabletten) zugelassen.

Für Raltegravir gibt es neben den Studien zur Anfangstherapie für zahlreiche Therapiesegmente Erfahrungen und Studien.^4,7,8

Raltegravir gilt als bewährte und „unkomplizierte“ Substanz mit einer Verträglichkeit, die in den Benchmrk-Studien keinen Unterschied zu Placebo gezeigt hat. Die fehlenden Medikamenten-Interaktionen (Ausnahme: Rifampicin) und der dadurch geringe Beratungsbedarf bei Patienten machen diese Substanz sicher und praktisch in der Anwendung. Raltegravir gilt als „Stoffwechselneutral“ und hat den Vorteil eines guten ZNS-Scores. Die Substanz ist inzwischen auch für Neugeborene zugelassen.

Elvitegravir

Elvitegravir ist aktuell in zwei „single tablet regimen“ (STR) verfügbar, einerseits in der Kombination mit Tenofovirdisoproxil/Emtricitabin (TDF/FTC) unter dem Handelsnamen Stribild^® und andererseits in der Kombination mit Tenofoviralafenamid/Emtricitabin (TAF/FTC) unter dem Handelsnamen Genvoya^®. Da heute Genvoya^® gegenüber Stribild^® der Vorzug gegeben wird, erscheint in der Vergleichstabelle nur die Genvoya^®-Kombination. Von vielen Patienten wie auch Behandlern wird die Möglichkeit zur einmal täglichen Einnahme bei sicherer virologischer Wirkung als großer Vorteil gesehen.^9-15 Pharmakologisch ist das Charakteristikum von Elvitegravir, dass eine Boosterung der Substanz erforderlich ist, um sichere therapeutische Spiegel zu erreichen. Die CYP3A4-Blockade infolge der Boosterung bringt den Nachteil zahlreicher Interaktionen mit Begleitmedikamenten sowie Drogen mit sich, wie man sie sonst bei geboosterten Proteaseinhibitoren (PI) sieht.

Der mit Elvitegravir kombinierte Booster Cobicistat führt zudem zu einer Hemmung tubulärer Transportsysteme in der Niere, was zu einer leichten Erhöhung des Serumkreatinins führt. Das Kriterium einer Eingangs-GFR von >30 ml/min für Genvoya^® wird nicht von allen Patienten erfüllt. Für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist hier also Vorsicht geboten bzw. eine Kontraindikation zu beachten.

Elvitegravir wurde zunächst an therapienaiven Patienten geprüft.¹⁶ Die Zulassung von Stribild^® erfolgte als in den USA daher ausdrücklich für therapienaive Patienten. In der EMA-Zulassung ist ebenfalls die Anwendung für nicht vorbehandelte Patienten ausgewiesen, allerdings mit dem Zusatz „nicht vorbehandelt oder bei denen HIV-1 keine Mutationen aufweist, die bekanntermaßen mit Resistenzen gegen einen der drei antiretroviralen Wirkstoffe von Stribild® assoziiert sind“.¹⁷ In der Studie 145 wurde die Fixkombination mit RAL bei therapieerfahrenen Patienten verglichen, wobei sich bis Woche 96 eine Nichtunterlegenheit von EVG gegenüber RAL zeigte.^18,19 Die Zulassung von der Fixkombination Genvoya^® ist nicht mehr auf therapienaive Patienten eingeschränkt. Genvoya^® ist zudem für Kinder zugelassen, wenn eine andere Behandlungsmöglichkeit aufgrund von Toxizitäten nicht möglich ist.

Dolutegravir

Dolutegravir (DTG) wurde 2014 sowohl als Einzelsubstanz (Tivicay^®) sowie mit dem Backbone Abacavir/Lamivudin (ABC/3TC) als STR (Triumeq^®) zugelassen. Dolutegravir wurde bei therapienaiven Patienten sowohl mit TVD als auch mit ABC/3TC als Backbone untersucht.^20-22 Studien an Therapienaiven sind die Studien SINGLE (DTG+ABC/ 3TC versus Efavirenz/TDF/FTC), SPRING-2 (DTG+TDF/FTC oder ABC/ 3TC versus Efavienz/TDF/FTC) und FLAMINGO (DTG+2NRTI versus Darunvavir/r+2NRTI).

Im Gegensatz zu Elvitegravir ist eine pharmakologische Boosterung nicht erforderlich. Dennoch sind auch hier einige Interaktionsmöglichkeiten vorhanden. Ähnlich wie bei Elvitegravir/Cobicistat kommt es unter Dolutegravir zu einer leichten Erhöhung des Serum-Kreatinins durch Hemmung der tubulären Sekretion.

An therapieerfahrenen Patienten wurde Dolutegravir in der Studie SAILING geprüft. Hier wurden INSTI-naive Patienten in einen RAL- oder DTG-Arm randomisiert.^23,24 Nach 48 Wochen zeigte sich bei ähnlicher Verträglichkeit ein leichter Wirkungsvorteil für DTG. In der Studie VIKING-3 wurde DTG zusammen mit einem optimierten Background-Regime nach Vortherapie mit RAL oder EVG eingesetzt. DTG zeigte hier bei einer begrenzten Anzahl bestimmter
INSTI-Resistenzmutationen noch eine Wirksamkeit, auch wenn die anderen beiden INI bereits durch Resistenzmutationen wirkungslos waren.

Bictegravir

Mitte 2018 wurde mit Bictegravir ein weiterer INSTI in Form eines STR unter dem Handelsnamen Biktarvy^® verfügbar.^25,26 Bictegravir ist ebenso wie Elvitegravir nur in Fixkombination und zwar mit TAF/FTC erhältlich und nicht als Einzelsubstanz zur freien Kombination. Im Gegensatz zu Elvitegravir ist bei Bictegravir kein Booster erforderlich. Das Fehlen eines Boosters ist allerdings nicht gleichbedeutend mit einer unproblematischen Handhabung hinsichtlich der Interaktionsmöglichkeit. Bictegravir ist aufgrund der beiden Abbauwege UGT1A1 und CYP3A4 hierfür etwas
anfälliger. Auch hinsichtlich der Nebenwirkungsrate bietet Bictegravir keinen Vorteil gegenüber anderen INSTI bzw. ist sogar ungünstiger zu bewerten.

Diese neueste Kombination hat somit nicht nur Vorteile, dennoch wurde sie von vielen Behandlern als „die Lösung“ jeglicher Problematik einer differenzierten Indikation angesehen. Dies führte dazu, dass in vielen Zentren Patienten von gut funktionierenden Regimen systematisch auf das Bictegravir-STR umgestellt wurden. Angesichts der Tatsache, dass es sich bei Bictegravir um den INSTI mit der bislang geringsten Langzeit-Erfahrung handelt, ist diese Entwicklung der Therapielandschaft durchaus überraschend.

Tabellen

Tabellen 3 und 4

1) Vergleichbarkeit eingeschränkt durch unterschiedliche Studienpopulationen und Baseline - Werte

2)für alle Substanzen gilt: nicht in der Stillzeit empfohlen / Stillen bei HIV-infizierten Müttern in Europa nicht empfohlen

3) bezieht sich auf die Fixkombination mit Tenofovir-Alafenamid und ist insofern nicht direkt mit den anderen beiden Substanzen vergleichbar

4) jedoch mit fettreicher Mahlzeit +24% Aufnahme 5) Shibani S. Mukerji MD, PhD presentation 2017 ID week

6) Cahn, IAS 2017 presentation 7)Studie 1489 Biktarvy vs. Triumeq Gallant et al http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(17)32299-7

Die Tabelle zur Differentialindikation beruht für alle drei Substanzen auf Originalinformationen aus der „Fachinformation“ (FI) der Hersteller in ihrer aktuellen Version.
Darüber hinaus wurde insbesondere zur Verträglichkeit und Wirksamkeit auf Originaldaten in den publizierten Zulassung Studien zurückgegriffen.

Fazit

Integraseinhibitoren sind in der Ersttherapie aus der ART nicht mehr wegzudenken. Im Sinn einer individualisierten
Behandlung ist bei der Auswahl von nunmehr vier verschiedenen Substanzen „für jeden Patienten das Richtige dabei“. Mögen die hier erarbeiteten Tabellen bei der Auswahl behilflich sein.

Prof. Dr. med. Johannes Bogner
Sektion Klinische Infektiologie
Klinik und Poliklinik IV
Klinikum der Universität München
Pettenkoferstr. 8a · 80336 München
E-Mail: Johannes.Bogner@med.uni-muenchen.de

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² DeJesus E, Rockstroh JK, Lennox JL, Saag MS, Lazzarin A, Zhao J, et al. Efficacy of raltegravir versus efavirenz when combined with tenofovir/emtricitabine in treatment-naive HIV-1-infected patients: week-192 overall and subgroup analyses from STARTMRK. HIV Clin Trials. 2012;13(4):228-32.

³ Lennox JL, Dejesus E, Berger DS, Lazzarin A, Pollard RB, Ramalho Madruga JV, et al. Raltegravir versus Efavirenz regimens in treatment-naive HIV-1-infected patients: 96-week efficacy, durability, subgroup, safety, and metabolic analyses. J Acquir Immune Defic Syndr. 2010;55(1):39-48.

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¹³ Clumeck N, Molina JM, Henry K, Gathe J, Rockstroh JK, Dejesus E, et al. A randomized, double-blind comparison of single tablet regimen elvitegravir/cobicistat/emtricitabine/tenofovir DF versus ritonavir-boosted atazanavir plus emtricitabine/tenofovir DF for initial treatment of HIV-1 infection: analysis of week 144 results. J Acquir Immune Defic Syndr. 2013.

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