Sonderausgabe WeltAIDS-Tag 2007 
DR. RAMONA VOLKERT, MÜNCHEN
Prävention
Die Anti-HIV-Pille und mehr
Das Kondom allein kann die Aids-Pandemie nicht stoppen - weder in Afrika noch in Europa. Die Kombination mehrerer Präventionsmethoden je nach den Bedürfnissen und Möglichkeiten des Einzelnen hat bessere Erfolgsaussichten. Für die westliche Welt könnte die Anti-Aids-Pille den Durchbruch bringen, für Afrika und Asien die Mikrobizide.
Die bisherige Präventionsstrategie, um die sexuelle Übertragung von HIV zu verhindern, beruht auf dem ABC-Prinzip. ABC kommt aus dem Englischen und steht für Abstinenz (A), Verhaltensänderung (B-Behavioural Change) und Kondom (C). Abstinenz wird nur noch in wenigen Teilen der Welt ernsthaft als Präventionsmaßnahme verfolgt. Das BC-Prinzip - hierzulande unter dem Begriff "Safer Sex" bekannt - wird dagegen weltweit schon seit den 80er Jahren mehr oder weniger unverändert propagiert. Diese Art der Prävention ist hochwirksam, einfach, billig und nebenwirkungsfrei. Dennoch stecken sich jährlich rund 4 Millionen Menschen neu mit dem HI-Virus an. Am höchsten sind Prävalenz und Neuinfektionsraten in Afrika und Asien. Dort sind insbesondere Frauen zunehmend betroffen, denn Frauen in diesen Ländern haben nur wenig sexuelle Selbstbestimmung. Sie können nur selten bestimmen, wann und mit wem sie Sex haben und noch seltener sind sie in der Lage, den Gebrauch eines Kondoms durchzusetzen.
In USA und Europa sind in erster Linie MSM (Men having Sex with Men) betroffen. In dieser Gruppe wird seit Ende der 90er Jahre wieder ein erneuter Anstieg der Neuinfektionen beobachtet. Als Grund wird ein bewusster Verzicht auf das Kondom diskutiert. Neue Präventionsmöglichkeiten werden dringend gebraucht - und sie stehen auch schon vor der Tür.
BIOMEDICAL PREVENTION
Abb. 1: Das Konzept der biomedizinischen Prävention
Das neue Schlagwort der Prävention heißt "Biomedical Prevention". Darunter versteht man ein multimodales Präventionskonzept, bei dem verschiedene Präventionsmaßnahmen je nach Bedürfnissen und Möglichkeiten individuell kombiniert werden (Abb. 1). Das Kondom ist und bleibt dabei ein wichtiger Pfeiler. Die Schutzimpfung ist und bleibt ein wichtiges Ziel; mit einer effektiven Vakzine ist allerdings in absehbarer Zeit nicht zu rechnen. Die PEP (Post-Expositionsprophylaxe) ist eine ältere, bewährte Methode, aber nur für eine kleine Zahl von Menschen geeignet und machbar. Neue Methoden zur Prävention sind die Zirkumzision, die Mikrobizide, die Therapie sexuell übertragbarer Erkrankungen, die antiretrovirale Therapie selbst und die PrEP (Prä-Expositionsprophylaxe). Wie aktuell das neue Konzept ist, kann man u.a. daran erkennen, dass rund 20% der wissenschaftlichen Beiträge auf der letzten großen internationalen Konferenz in Sydney diesem Bereich gewidmet waren.
HAART
Unter der HAART (Hochaktive Antiretrovirale Therapie) fällt die Viruslast im Blut ab und mit zeitlicher Verzögerung auch die Viruslast in Sperma und den Vaginalsekreten. Je niedriger die Viruslast, umso geringer scheint auch das Transmissionsrisiko zu sein. Bislang wurde in Studien an heterosexuellen Paaren in Afrika und Thailand keine HIV-Übertragung bei einer Viruslast <1.000 Kopien/ml beobachtet. Das Infektionsrisiko verdoppelte sich dagegen mit jeder Logstufe Viruslast. Auch in homosexuellen Partnerschaften ist das Infektionsrisiko vermindert, in der San Fransisco-Kohorte beispielsweise um rund 60%. Die Behandlung aller HIV-Infizierter in Kanada unabhängig vom klinischen Stadium könnte einem Rechenmodell zufolge die Neuinfektionsrate um 70% senken. Damit ist die HAART nicht nur als Therapie hocheffektiv, sondern auch als präventive Maßnahme. Pietro Vernazza aus St. Gallen, Schweiz, schätzt das Risiko einer HIV-Übertragung unter einer vollständig suppressiven HAART auf etwa 1:100.000 bis 1:1.000.000 oder noch kleiner.
Bislang wird die antiretrovirale Behandlung jedoch nicht unter diesem Gesichtspunkt eingesetzt und es ist fraglich, ob der allgemeine präventive Effekt das individuelle Risiko von Nebenwirkungen überwiegt - ganz abgesehen von den weiterführenden ethischen Aspekten einer solchen Erwägung.
PEP
Die PEP (Postexpositionsprophylaxe) gehört zu den älteren Präventionsmethoden, allerdings auch zu den am wenigsten gut untersuchten. Kontrollierte Studien gibt es nicht, da eine Vergleichsgruppe aus ethischen Gründen nicht möglich ist. Frühe Beobachtungen aus dem medizinischen Bereich, z.B. nach Nadelstichverletzungen, legen die Wirksamkeit einer vierwöchigen prophylaktischen HAART nahe. Die HAART sollte dabei so früh wie möglich eingeleitet werden, am besten innerhalb von 36 Stunden bis spätestens 72 Stunden nach der Exposition. Bei der PEP nach sexueller Exposition sollte neben der Art des Kontaktes auch die Prävalenz in der Population berücksichtigt werden. Problematisch sind auch die Kosten der PEP. In Deutschland werden die Kosten einer prophylaktische Gabe von antiretroviralen Medikamenten selbst bei hohem Infektionsrisiko nicht von den gesetzlichen Krankenkassen übernommen.
PrEP
PrEP, das bedeutet prophylaktisch antiretrovirale Medikamente einzunehmen. In der klinischen Prüfung zu diesem Zweck ist derzeit das NRTI Tenofovir allein oder in Kombination mit Emtricitabin. Beide Substanzen können aufgrund ihrer langen Halbwertszeit einmal täglich gegeben werden und reichern sich im männlichen und weiblichen Genitaltrakt an (Abb. 2 und 3). Beide Arzneimittel sind schon lange im klinischen Einsatz und in der therapeutischen Kombinationstherapie gut verträglich. Tenofovir führte dabei nur selten zur Resistenz.
Abb. 2: Pharmakokinetik verschiedener NRTI'
Abb. 3: Konzentration im Genitaltrakt
Im Tierexperiment war die medikamentöse Prophylaxe vielversprechend. Bei Affen verminderte Tenofovir in therapeutischer Konzentration das Risiko einer HIV-Infektion nach rektaler Exposition deutlich. Die Untersuchungen an Tieren zeigen aber auch klar, dass es selbst bei kontinuierlicher Prophylaxe keinen 100%igen Schutz vor der Infektion gibt und dass es zur Resistenzentwicklung kommen kann. Eine Kombination zweier Substanzen könnte hier die Effektivität erhöhen und gleichzeitig das Resistenzrisiko vermindern. Erste Untersuchungen an Affen scheinen dies zu bestätigen.
SCHLECHTER START
Zu Tenofovir liegen mittlerweile erste klinische Studien vor. Die Untersuchungen hatten allerdings einen schlechten Start. Einige Studien wurden wegen ethischer und medizinischer Bedenken abgesagt bzw. vorzeitig abgebrochen. Dennoch konnten die Daten von 960 Frauen aus Ghana, Kamerun und Nigeria analysiert werden. Die Frauen hatten (zusätzlich zu Beratung und Kondom) fast ein Jahr lang entweder einmal täglich Tenofovir 300 mg oder Placebo eingenommen. Tenofovir war dabei gut verträglich, es wurden keine schweren Nebenwirkungen beobachtet. Zuverlässige Aussagen zur präventiven Wirksamkeit sind aufgrund der geringen Patientenzahl nicht möglich. Hier muss man das Ergebnis der zahlreichen laufenden Untersuchungen abwarten (Tab. 1).
Tab. 1: Laufende PrEP-Studien
Abb. 4: Auf einem Symposium bei der IAS-Konferenz in Sydney erläuterte Dawn Smith, Atlanta, wie die
CDC sich auf die PrEP vorbereitet
Die erste große Studie, die abgeschlossen wird, ist die Untersuchung an 1.200 Drogenabhängigen in Thailand. Die vorläufigen Ergebnisse werden voraussichtlich im Frühjahr 2008 auf der CROI (Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections) vorgestellt werden. Diese Ergebnisse scheinen positiv auszufallen, denn laut Dawn Smith von der CDC (Center for Disease Control) in Atlanta bereitet die amerikanische Behörde bereits entsprechende "Roll-out-Programme" vor. "Sicherlich gibt es viele offene Fragen, doch wir haben uns zu einer Problem lösenden Strategie entschlossen", erklärte Smith auf der IAS-Konferenz in Sydney (Abb. 4). Der CDC ist an einer raschen, "nicht diskriminierenden" Umsetzung der PrEP gelegen. Diese Umschreibung deutet darauf hin, dass hier wohl Programme für drogenabhängige Schwarze in den amerikanischen "Inner City"-Slums geplant werden. Dort ist die HIV-Prävalenz teilweise mit der in Afrika vergleichbar.
HOCHRISIKOGRUPPEN ERREICHBAR
Zu den offenen Fragen bzw. Nachteilen der PrEP gehören u.a. off-label-use, Kosten, Resistenz, Langzeitnebenwirkungen, Verhaltensänderung, usw. Doch die PrEP hat auch wichtige Vorteile. Einer davon ist, dass Tenofovir verschreibungspflichtig ist, d.h. man muss jeden Monat zum Arzt und braucht jeden Monat einen HIV-Test. "Damit kommen möglicherweise erstmals Risikogruppen zu Test, Beratung und Prävention, die wir bisher kaum erreicht haben", meinte Smith. Ferner könnte durch die frühe Diagnose der Infektion die Transmission in der akuten Phase verhindert werden, auf die etwa die Hälfte aller Neuinfektionen zurückgehen.
Inwieweit auch die Risikogruppe der MSM von der PrEP profitiert, wird von der Studie an Drogenabhängigen nicht geklärt werden. Die Antwort auf die Frage wird erst eine Untersuchung an 1.400 MSM in Peru und Ecuador geben, deren Ergebnisse 2009 erwartet werden. Die Studie der amerikanischen CDC an 400 MSM, die ebenfalls bereits im nächsten Jahr abgeschlossen sein soll, ist dazu zu klein. In dieser Untersuchung geht es primär um die Sicherheit.
PrEP BEI KINDERWUNSCH
PrEP könnte auch bei Paaren mit Kinderwunsch hilfreich sein, wenn der Mann HIV-infiziert und die Frau HIV-negativ ist. Bislang wurde in diesen Fällen nach "Waschen" der Spermien eine künstliche Befruchtung durchgeführt. Möglicherweise ist eine suppressive HAART in Kombination mit einer PrEP eine Alternative. In einer schweizerischen Untersuchung nahmen 21 Frauen von HIV-positiven Männern, deren Viruslast unter HAART unter der Nachweisgrenze lag, 36 und 12 Stunden vor dem ungeschützten Verkehr eine Tablette Tenofovir/Emtricitabin ein. 70% der Frauen wurden schwanger, die Hälfte bereits nach 3 Zyklen. In keinem Fall kam es zu einer HIV-Transmission.
Abb. 5: Bill und Melinda Gates
Quelle: UNAIDS
Abb. 6: Mikrobizides Gel Carraguard®
MIKROBIZIDE
Mikrobizide sind vaginale bzw. rektale Gels, die der HIV-Transmission lokal entgegen wirken sollen. Die Gels können unbemerkt vom Partner angewandt werden, was insbesondere für Frauen in der dritten Welt von Bedeutung ist. Die Erforschung der vaginalen Mikrobizide wird von finanzkräftigen NGOs (Non-Govermental Organisation) seit vielen Jahren unterstützt, u.a. von der Bill and Melinda Gates Foundation (Abb. 5). Die Entwicklung eines vaginalen Gels war schon in der letzten Phase der klinischen Prüfung, als es Anfang 2007 einen großen Rückschlag gab. Zwei Zulassungsstudien mit dem Zellulosesulfat-haltigen Vaginalgel Ushercell® wurden vorzeitig abgebrochen. Die Interim-Analyse einer der Studien mit rund 3.000 afrikanischen Frauen hatte eine Verdoppelung des HIV-Risikos ergeben (24 vs. 11 HIV-Infektionen). Die zweite Studie, die vorsichtshalber ebenfalls gleich abgebrochen wurde, hatte bei über 2.000 Frauen in Nigeria zwar kein erhöhtes HIV-Risiko gezeigt, aber auch kein protektiven Effekt. Bereits in früheren Untersuchungen war unter dem Spermizid Nonxinol-9, das in der westlichen Welt zur Antikonzeption erhältlich ist, ein erhöhtes Transmissionsrisiko beobachtet worden. Die Ursachen für diese Beobachtungen sind unklar. Diskutiert wird eine verbesserte Aufnahme von HIV in die genitalen Zielzellen möglicherweise durch lokale entzündliche Reaktionen, Störungen der Immunfunktion oder der vaginalen Mikroflora.
ZAHLREICHE PRODUKTE IN PRÜFUNG
Trotz dieses Rückschlags wird das Konzept der Mikrobizide weiter verfolgt. Derzeit befinden sich mehr als 30 verschiedene Produkte in der Prüfung, erneut auch weitere reine Barrieresysteme. Hier ist Carraguard® (Abb. 6), ein vaginales Gel aus dem Algen-Derivat Carrageenan, am weitesten fortgeschritten. Die Zulassungsstudie an über 6.000 afrikanischen Frauen ist abgeschlossen, das Ergebnis wird Anfang 2008 erwartet. Weitere Produkte, die geprüft werden, sind Cyanoviran® (ebenfalls ein Algenprodukt) und PRO 2000® (ein Sulphonatpolymer).
VAGINALGEL MIT TENOFOVIR
| Phase | Kandidat | Wirkmechanismus |
|---|---|---|
| 3 | Carraguard® Gel | Barriere |
| 0,5% und 2% PRO 2000/5 Gels | Barriere | |
| 2B | 1% Tenofovir Gel | NRTI |
| 2/2B | 0,5% PRO 2000/5 gel (P) and BufferGel® | Förderung der vaginalen Abwehr |
| 2 | 1% Tenofovir/PMPA gel | NRTI |
| 1/2 | Dapivirin (TMC120) Gel Dapivirin (TMC120) Gel Invisible Condom™ Gel |
NNRTI NNRTI Barriere |
| 1 | Dapivirin (TMC120) Gel 1% Tenofovir/PMPA gel 0,1% UC-781 gel 0,1% und 0,25% UC-781 gel 3% VivaGel™ (SPL7013 gel) 3% VivaGel™ (SPL7013 gel) |
NNRTI NRTI NNRTI NNRTI Barriere Barriere |
Quelle: www.global-campaign.org
Wirksamer als die reinen Barrieresysteme könnten Mikrobizide sein, die antiretrovirale Substanzen enthalten. Kandidaten sind hier das NRTI Tenofovir, das NNRTI Dapivirin (vormals TMC 120) und das NNRTI UC-781 (Tab. 2). Das Vaginalgel mit 1% Tenofovir wird derzeit in einer Phase-2-Studie an südafrikanischen Frauen getestet. Das Ergebnis wird voraussichtlich 2010 vorliegen.
Hauptproblem bei der Applikation von nur einer antiretroviralen Substanz ist stets die Resistenz. Zum einen könnte das Gel nicht vor resistenten Viren schützen, zum anderen könnte es Resistenzen induzieren, wenn die Substanz resorbiert wird und der Betroffene nichts von seiner Infektion weiß.
REKTALE MIKROBIZIDE
Vaginale Gels können nicht ohne weiteres auch rektal angewandt werden. Die anatomischen und physiologischen Gegebenheiten sind stark unterschiedlich. Das Rektum hat im Vergleich zur Vagina eine dünnere Schleimhaut und eine wesentlich größere Oberfläche. Sperma bzw. rektales Gel wandert innerhalb von vier Stunden nach Analsex rund 60 cm nach oben.
Der Einfluss der intraanalen Anwendung von Mikrobiziden auf die empfindliche Darmschleimhaut ist nur wenig untersucht. In präklinischen Studien hatte Nonxinol-9, das fast in jedem zehnten Gleitmitteln enthalten ist, die Mukosa deutlich geschädigt. Auch hyperosmolare Gleitmittel/Gels können die Schleimhaut schädigen und damit die Transmission von Infektionen begünstigen. Das vaginale Mikrobizid UC-781 hatte präklinisch keinen negativen Effekt. Derzeit wird in einer Phase-1-Studie die Sicherheit der rektalen Anwendung geprüft und eine spezifische Formulierung erarbeitet. Weitere Untersuchungen sind geplant.
ZIRKUMZISION
In zwei afrikanischen Studien verminderte die Beschneidung das Risiko einer HIV-Infektion bei heterosexuellen Männern um rund 50%. An den beiden Pilotstudien hatten über 8.000 Männer teilgenommen und beide Untersuchungen waren aufgrund der Ergebnisse vorzeitig abgebrochen worden. In der südafrikanischen Studie mit über 3.000 Männern wurden innerhalb von 18 Monaten 20 vs. 49 Infektionen dokumentiert. Es bleiben aber auch noch viele Fragen offen, z.B. nach dem Einfluss des sexuellen Verhaltens nach der Zirkumzision, nach der Sicherheit und Durchführbarkeit des Eingriffs usw. Weitere größere Untersuchungen, die diese Fragen klären sollen, laufen derzeit in Afrika. Sie werden jedoch die Frage nach dem präventiven Effekt bei MSM vermutlich nicht beantworten. Zu diesem Thema gibt es bislang nur Kohorten-Analysen mit widersprüchlichen Ergebnissen. Die jüngste Untersuchung zu diesem Thema, die Analyse der Daten von 1.400 MSM in Sydney zeigte keinen protektiven Effekt der Beschneidung weder im Gesamtkollektiv sowie bei den Männern, die keinen ungeschützten rezeptiven Analverkehr hatten.
THERAPIE VON HSV-2
Grundsätzlich können alle sexuell übertragbaren Erkrankungen, die zu Schleimhautläsionen führen, z.B. Syphilis, Herpes genitalis usw., die HIV-Transmission begünstigen. Herpes genitales, hervorgerufen durch HSV-2, beispielsweise verdreifacht das Risiko einer Transmission. Die Therapie der Herpes-Infektion durch Aciclovir könnte somit möglicherweise das Risiko einer HIV-Infektion reduzieren. Die Ergebnisse der jüngsten Untersuchung dazu an 820 afrikanischen Frauen mit hohem HIV-Risiko zeigte keinen protektiven Effekt der HSV-2-Behandlung. Zwei große internationale Studien mit jeweils über 3.000 Frauen und Männern laufen noch. Die Ergebnisse werden im Laufe des nächsten Jahres erwartet.
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