Ausgabe 1/2012: Siegfried Schwarze, Gröbenzell PrEP & Mikrobizide

Ausgabe 1 - 2012

Siegfried Schwarze, Gröbenzell
PrEP & Mikrobizide – der Hype geht weiter

Die Prä-Expositionsprophylaxe (PrEP, von manchen auch augenzwinkernd als Popp-ART bezeichnet) gehörte zu den zentralen Themen der diesjährigen CROI.

Der Präsentationsreigen begann mit der Partners PrEP-Studie, in der 4.758 serodiskordante heterosexuelle Paare, bei denen der HIV-positive Partner bzw. die Partnerin noch keine antiretrovirale Therapie benötigte, entweder Placebo, Tenofovir (TDF, Viread^®) oder Tenofovir und Emtricitabine (TDF/FTC, Truvada^®) täglich einnehmen sollten. Die geplante Nachbeobachtungszeit betrug drei Jahre, im Median waren es 23 Monate. Die Adhärenz (gemessen an der Zahl der ausgegebenen Pillen) war mit 96% sehr hoch und in den drei Gruppen vergleichbar.

PrEP wirkt!

Die PrEP verminderte das Risiko einer Infektion hochsignifikant um 67% für TDF bzw. 75% für TDF/FTC und zwar in allen Untergruppen gleichermaßen. Der Unterschied zwischen TDF und TDF/FTC war nicht signifikant. Aufgrund dieser Auswertung wurde der Placebo-Arm beendet, die beiden anderen Studienarme laufen weiter.

Adhärenz ist entscheidend

CROI 2012

Um den Zusammenhang zwischen Plasma-Spiegeln und Schutzwirkung genauer zu charakterisieren, wurden bei 30 Serokonvertern sowie bei 200 zufällig ausgewählten Probanden aus der Partners-PrEP-Studie regelmäßig TDF-Spiegel gemessen. Nach einer Einmalgabe von TDF ist dieses 9-10 Tage im Blut nachweisbar. Bei 82% der Proben von nichtinfizierten Probanden fanden sich nachweisbare Spiegel, bei den Serokonvertern hingegen nur in 31% der Fälle (TDF-Arm) bzw. 25% (TDF/FTC-Arm). Dies entspricht einer Risikoreduktion bei nachweisbaren Spiegeln von 86% bzw. 90%. Bei der Quantifizierung zeigte sich, dass, wenn Spiegel messbar sind, diese in den meisten Fällen hoch waren (> 40 ng/ml). Mit anderen Worten: Die Probanden nahmen ihre PrEP entweder sehr zuverlässig oder gar nicht. Eine „mittlere“ Adhärenz fand man nur bei 6-10% der Probanden (Beaten J et al. #29).

Nur vier Tabletten wöchentlich

Eine weitere Analyse berechnete ausgehend vom Plasmaspiegel die Anzahl der wöchentlich eingenommenen Tabletten in der Studie iPrEX. Serokonverter hatten in dieser Untersuchung weniger als zwei Tabletten TDF pro Woche eingenommen. Selbst in der Gruppe der Nichtinfizierten hatten nur 18% Spiegel, die mit einer täglichen Einnahme vereinbar waren. Dennoch betrug die Wirksamkeit der Prophylaxe in dieser Studie 42%. Rein rechnerisch ergab sich daraus eine Wirksamkeit bei zweimal wöchentlicher Einnahme von TDF von 76%, bei viermal wöchentlich 96% und bei täglicher Einnahme von 99% (Anderson P et al. #31LB).

So geht es nicht

In Fem-PrEP (2.120 afrikanische Frauen, randomisiert auf TDF/FTC oder Placebo) funktionierte die PrEP gar nicht und die Studie wurde wegen mangelnder Wirksamkeit abgebrochen. Hauptgrund dafür war die schlechte Adhärenz. Obwohl 95% der Frauen eine regelmäßige Tabletteneinnahme angaben und auch die Pillenzählung eine ähnlich hohe Adhärenz fand, war lediglich bei 15-38% der Studienbesuche TDF im Blut nachweisbar. Vermutlich gab es mehrere Umstände, die zu diesem Resultat führten. So schätzten die Frauen ihr HIV-Risiko nicht sehr hoch ein, die Studienmedikation war eine Zeit lang nicht verfügbar und eine tägliche Pilleneinnahme schien auch bei der Antibabypille schwierig zu sein (Van Damme L et al. #32LB).

Resistenz

Die Resistenzanalysen lassen sich recht kurz zusammenfassen: Wenn Resistenzen gefunden wurden, dann waren sie entweder übertragene Resistenzen oder die Patienten waren bei Beginn der PrEP bereits infiziert, aber noch nicht serokonvertiert. Geht man davon aus, dass die PrEP vor allem für Menschen mit hohem Infektionsrisiko gedacht ist, würde dieser Fall bei einer breiten Anwendung vermutlich ziemlich häufig auftreten und es wäre mit einem starken Anstieg von Resistenzen zu rechnen (Beaten J et al. #29, Wei X et al. #33).

Neue Entwicklungen

Das Mikrobizidgel mit 1% TDF, das in der Studie CAPRISA das HIV-Risiko bei Frauen verminderte, ist stark hyperosmolar und führt bei rektaler Anwendung zu Beschwerden. Deshalb wurde eine Formulierung mit niedrigerer Osmolarität entwickelt. Die neue Formulierung wird deutlich besser vertragen, allerdings zeigte sich eine stark veränderte Genexpression im Enddarm. Ob dies klinisch von Bedeutung ist, muss weiter untersucht werden (McGowan I et al. #34LB). Schließlich wurde noch eine neue Substanz bzw. Formulierung zur PrEP vorgestellt: Der NNRTI Rilpivirin als injizierbare Nanosuspension. Bei Frauen waren die erreichten Konzentrationen in der Vaginalflüssigkeit gleich oder höher als im Blut während die Konzentrationen im Analsekret bei Männern mit denen im Blut vergleichbar waren. Auf der Basis dieser Daten soll eine retardierte Injektion entwickelt werden (Jackson A et al. #35).

Ausblick

Mit Ausnahme von CAPRISA wurde bisher in klinischen Studien nur die kontinuierliche PrEP untersucht. Man ist aber auf der Suche nach anderen Möglichkeiten, z.B. intermittierende PrEP oder PrEP „bei Bedarf“. Nach allem, was man bisher weiß, brauchen die Medikamente jedoch eine gewisse „Vorlaufzeit“ bzw. „Nachlaufzeit“ um ausreichende Gewebespiegel zu erreichen. Diese Bedingungen erschweren eine episodische PrEP, denn die meisten Sexualkontakte sind nicht geplant.

Siegfried Schwarze, Gröbenzell