Franz Mosthaf, Karlsruhe
Neue Leitlinie Analkarzinom

Die neue S3-Leitlinie, an deren Erstellung 26 Fachgesellschaften und Organisationen beteiligt waren, formuliert evidenzbasierte Standards und Grundlagen zur interdisziplinären und sektorenübergreifenden Versorgung. Hier ein Überblick für HIV-Behandler und Infektiologen.

Als Analkarzinome bezeichnet werden Plattenepithelkarzinome des Analkanals und des Analrandes. Analkanalkarzinome sind mindestens teilweise so weit im Analkanal gelegen, dass eine Sichtbarkeit des makroskopischen Tumorbefundes unter Spreizung der Nates nicht oder nicht vollständig gegeben ist.

Analrandkarzinome sind unter Spreizung der Nates makroskopisch vollständig sichtbar und liegen mit ihrem überwiegenden Gewebeanteil innerhalb eines Radius von 5 cm um die Linea anocutanea.

Am 18. März 2021 war Anal Cancer Awareness Day
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Klassifikation

Die Klassifikation der Analkarzinome erfolgt nach dem TNM-System. Über diese Klassifikation hinaus gibt es weitere Risikofaktoren wie Ulzeration, die Tumorfreiheit des Schnittrandes nach OP, Grad der Entdifferenzierung und Ausmaß der betroffenen Zirkumferenz des Analkanals.

Epidemiologie

Trotz differenter ICD-Kodierung beschränken sich die Angaben zur Häufigkeit meist auf das Analkanalkarzinom. Hier wird in der westlichen Welt eine Inzidenz von 1 bis 2 pro 100.000 Einwohner/Jahr angegeben. Sie hat sich in den letzten 30 Jahren verdreifacht. Der Altersgipfel liegt in der 5-7 Lebensdekade.

Assoziiert mit der Inzidenz sind u.a.: HPV-bedingte anogenitale Vorerkrankungen, andere sexuell übertragbare Infektionen und rezeptiver Analverkehr. Epidemiologisch besteht das höchste Risiko für die Entwicklung eines Analkarzinoms bei HIV-positiven MSM (>100-fach erhöhtes Risiko im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung). Auch eine HIV-Infektion stellt einen Risikofaktor für die Erkrankung dar. Ursächlich scheint der Zusammenhang mit der Immunfunktion zu sein. So zeigt sich auch für organtransplantierte Patient*innen im Vergleich zu Immunkompetenten ein vielfach erhöhtes Risiko für HPV-assoziierte anogenitale intraepitheliale und invasive Neoplasien, einschließlich AIN (Analkarzinom in situ) und des Analkarzinoms. Weiterhin ist Nikotinabusus ein unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Analkarzinomen.

Die 1-Jahres-Überlebensrate bei Analkanalkarzinomen liegt in Europa bei 81% und die 5-Jahres-Überlebensrate bei 56%. Keine verlässlichen Daten zu den überlebensbezogenen Endpunkten gibt es in Abhängigkeit vom HIV-Infektionsstatus und der Suffizienz der antiretroviralen Therapie.

ab 1 TNM-Klassifikation des Analkarzinoms nach AJCC 2017 1, 8. Edition
Tab 1 TNM-Klassifikation des Analkarzinoms nach AJCC 2017 1, 8. Edition

Screening

Die Leitlinie empfiehlt allen HIV-negativen Personen mit erhöhtem Risiko, also Frauen mit HPV-bedingten genitalen Dysplasien/Karzinomen (Vulva, Vagina, Zervix) in der Anamnese, Organtransplantierten und sonstige erheblich immunkompromittierten Patient*innen sowie MSM (Männer, die Sex mit Männern haben) mit Angabe von rezeptivem Analverkehr mit häufig wechselnden Partnern, mindestens alle 36 Monate eine Screening-Untersuchung zur Detektion inzidenter Analkarzinome und ihrer Präkanzerosen anzubieten.

Tab 2 Stadieneinteilung des Analkarzinoms nach AJCC 2017 1, 8. Edition

Bei HIV-positiven Patient*innen soll dies einmal jährlich erfolgen. Es gibt bisher keine abgeschlossenen prospektiven randomisierten kontrollierten Studien die zeigen, dass durch Screening-Untersuchungen für Risikogruppen die Inzidenz des Analkarzinoms gesenkt werden kann. In einer kürzlich publizierten, nicht-randomisierten retrospektiven Beobachtungsstudie konnte jedoch in einer prospektiven Kohorte von über 3.000 HIV-positiven Männern und Frauen gezeigt werden, dass ein Analzytologie-Screening, gefolgt von HRA mit gezielter Biopsie bei auffälligen Zytologie-Befunden, die Inzidenzrate invasiver Analkarzinome bei gescreenten im Vergleich zu nicht gescreenten Personen signifikant senken konnte (Inzidenzrate 21,9 versus 107,0 pro 100.000 Personenjahre; adjusted Hazard Ratio 0,17). Die European AIDS Clinical Society (EACS)-Leitlinie 2019 empfiehlt ein Analkarzinom Screening alle 1-3 Jahre für HIV-positive MSM und für HIV-positive Patient*innen mit HPV-bedingten Dysplasien wie AIN, PIN, CIN, VAIN, und VIN in der Anamnese, wobei diese Empfehlung als Expertenmeinung eingestuft ist.

Screening-Methoden sind neben der Inspektion, die digitale rektale Untersuchung, die Analzytologie, der HR-HPV-Nachweis sowie die Proktoskopie oder hochauflösende Anoskopie (HRA) ggf. mit Biopsie-Entnahme. Als Goldstandard gilt die HRA mit gezielter Biopsie suspekter Läsionen nach Gewebefärbungen mit Essig-säure und Lugol’scher. In Deutschland steht die HRA jedoch nicht flächendeckend zur Verfügung, deshalb empfiehlt die Deutsch-Österreichischen Leitlinie „Anale Dysplasien und Analkarzinom bei HIV-Infizierten: Prävention, Diagnostik, Therapie“ für HIV-positive Patient*innen einmal pro Jahr Inspektion, Palpation und Analzytologie. Bei Hochrisiko-Patient*innen (Patient*innen mit Kondylomen, HPV-assoziierten Dysplasien oder Analkarzinom in der Anamnese oder gegenwärtig) wird direkt beim ersten Besuch und dann alle 3 Jahre eine HRA empfohlen.

Weder die Sensitivität und Spezifität noch negativer und positiver prädiktiver Wert eines einmaligen Analzytologie-Screenings für HG-AIN/Analkarzinom sind zufriedenstellend. Deshalb sind wie beim Pap-Screening der
Zervix wiederholte Abstriche in regelmäßigen Intervallen sowie die HRA mit Biopsie bei auffälligen zytologischen Befunden indiziert.

Diagnostik bei Verdacht

Zur Diagnostik gehören eine ausführliche Anamnese einschließlich der Abklärung von Risikofaktoren wie Immundefizienz einschließlich HIV-Infektion, rezeptiver Analverkehr, Vorerkrankungen mit HPV-assoziierten
anogenitalen Läsionen und Nikotinabusus. Bei der notwendigen Ganzkörperuntersuchung sollte ein besonderer Fokus auf die Analregion und die Leistenlymphknoten gelegt werden.

Standard sind die proktologische Untersuchung inkl. digital-rektaler Untersuchung, Proktoskopie, ggf. Rektoskopie, ggf. analer Endosonographie und ggf. Kolposkopie. Eine histopathologische Diagnosesicherung ist anzustreben. Bei Verdacht auf ein Analrandkarzinom von bis zu 2 cm Durchmesser ohne Infiltration des Sphinkterapparats oder benachbarter Organe, sollte bereits zum Zeitpunkt der Diagnosesicherung eine therapeutische R0-Exzision mit Sicherheitsabstand von 0,5 cm angestrebt werden.

Bei Verdacht auf ein Analkanalkarzinoms von bis zu 2 cm Durchmesser ohne Sphinkterinfiltration und guter Mobilität kann bereits zum Zeitpunkt des Verdachtes die komplette Läsion als Exzisionsbiopsie mit einem Sicherheitsabstand von 0,5 cm entfernt werden. (Dies ist jedoch ausgesprochen selten und nur denkbar bei Patienten, bei denen das Analkanalkarzinom im Bereich eines Hämorrhoidal-/Analprolaps auftritt, sodass dieses mit 0,5 cm Abstand reseziert werden kann.)

Zur Detektion lokoregionärer Lymphknotenmetastasen soll eine MRT des Beckens durchgeführt werden. Ergänzend sollte die Durchführung einer PET/CT erfolgen. Die PET-Untersuchung ist allerdings keine Leistung der gesetzlichen Krankenversicherung und die Kostenübernahme somit nicht gesichert. Die histo- oder zytopathologische Sicherung suspekter Lymphknoten ist wegen fehlender therapeutischer Konsequenzen nicht erforderlich. Bei Frauen mit Analkarzinom ist ein Zervixkarzinomscreening indiziert.

Therapie

Analrandkarzinome mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) sollen unter Berücksichtigung eines adäquaten Sicherheitsabstands (0,5 cm) lokal exzidiert werden.

Analkanalkarzinome mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) sollten mittels primärer kombinierter Radiochemotherapie behandelt werden. Bei älteren oder multimorbiden Patient*innen mit Analkanalkarzinom mit einem Durchmesser <2 cm ohne regionale oder Fernmetastasen (Stadium I) kann anstatt einer kombinierten Radiochemotherapie die Durchführung einer alleinigen Radiotherapie erwogen werden.

Analkarzinome der Stadien II-III sollen mit einer kombinierten Radiochemotherapie behandelt werden. Die Dosis der Radiotherapie soll nicht mehr als 59,4 Gy betragen. Das Chemotherapie-Regime soll aus Mitomycin und 5-FU bestehen. Bei Analkarzinomen im Stadium IV, d.h. mit Fernmetastasen, soll die Behandlungsplanung im Rahmen eines interdisziplinären Tumorboards erfolgen.

Besonderheiten bei HIV-positiven Patienten

Bei der Behandlung von Menschen mit HIV müssen insbesondere Medikamenteninteraktionen der Chemotherapie, antiretroviralen Therapie, Prophylaxen und Suppressionstherapien beachtet werden:

Einsatz Tenofovir-haltiger Medikamente aufgrund der potenziell nephrotoxischen Wirkung von
Mitomycin nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion
Bei Gabe von Zidovudin mögliche Verstärkung der Chemotherapie-induzierten Granulozytopenie
Kein Einsatz von Brivudin während der Verabreichung von 5-FU aufgrund möglicher Erhöhung der Serumspiegel von 5-FU und erhöhter Toxizität.

Bei HIV-positiven Patient*innen mit schlechter Immunitätslage und/oder koinzidenten Infektionen oder Malignomen, bzw. schlechtem Allgemeinzustand empfiehlt sich ein der Situation angepasstes Vorgehen (z.B. Palliation, reduzierte Strahlendosis, verlängerte Applikationsintervalle der Radiochemotherapie, Verzicht auf Mitomycin, ggf. frühzeitige Infektprophylaxen bereits vor Einleitung der Radiochemotherapie).

Das jeweilige therapeutische Vorgehen soll in enger Absprache zwischen HIV-Behandler*in, Onkologie, Radioonkologie und Chirurgie unter Berücksichtigung der Patientenwünsche erfolgen und ist bei Änderung des
Zustandes jeweils neu zu überdenken.

Tab 3 Nachsorgeuntersuchungen bei Patient*innen mit Analkarzinom nach erfolgreichem Therapie-abschluss einer Behandlung in kurativer Intention
Legende: Untersuchungen in Klammern sind für Patient*innen mit erhöhtem Risiko empfohlen. Dies umfasst alle Patient*innen mit Analkarzinom ab Stadium IIB sowie stadienunabhängig alle HIV-positiven und anderwei-tig immunkompromittierten Patient*innen.
¹gilt ab Stadium IIA, für Analrandkarzinome nach Radiochemotherapie und für Analkanalkarzinome unabhängig von der primären Therapie.
*CAVE: Die PET-Untersuchung ist im Rahmen der Diagnostik bei Analkarzinomen nicht Gegenstand des Leis-tungskatalogs der gesetzlichen Krankenversicherung (Kostenübernahme nicht gesichert)

Tab 3 Nachsorgeuntersuchungen bei Patient*innen mit Analkarzinom nach erfolgreichem Therapie-abschluss einer Behandlung in kurativer Intention

HPV-Impfung

Eine therapeutische Wirkung der prophylaktischen Impfstoffe bei bereits vorliegenden HPV-Infektionen bzw. bei bereits vorhandenen HPV-bedingten Läsionen ist bisher in kontrollierten Studien nicht nachgewiesen. Darüber hinaus lassen auch theoretische Überlegungen zum Wirkmechanismus der Impfung keinen Effekt der prophylaktischen HPV-Impfstoffe bei bereits vorliegenden Läsionen erwarten. Eine 2018 publizierte kontrollierte Phase-3-Studie an HIV-positiven Patienten, die 27 Jahre oder älter waren, wurde vorzeitig gestoppt, da der quadrivalente Impfstoff weder neue persistierende anale Infektionen verhinderte, noch einen Einfluss auf auffällige anale zytologische Befunde oder auf histologisch bestätigte hochgradige AIN (bHSIL, high grade squamous intraepithelial lesion on histologic analysis of anal biopsies) hatte. Zur Wirkung der prophylaktischen HPV-Impfstoffe bei Patienten mit invasivem Analkarzinom gibt es bisher keine Studien. Daher soll eine HPV-Impfung mit dem Ziel eines therapeutischen Nutzens im Rahmen der Behandlung des Analkarzinoms nicht erfolgen.

Im Einzelfall kann man die HPV-Impfung erwägen, um dadurch einen Schutz vor zukünftigen, bisher nicht stattgehabten Infektionen mit durch die Impfung abgedeckten HPV-Typen zu bewirken. Ein solche Impfung ist off-label, d.h. die Patient*innen sind darüber aufzuklären, dass es sich um eine Maßnahme handelt, die nach aktueller klinischer Studienlage keinen therapeutischen Nutzen bezüglich des Analkarzinoms und auch keinen
Nutzen hinsichtlich einer Prophylaxe zukünftiger sonstiger HPV-assoziierter anogenitaler Läsionen hat.

Nachsorge

Die Nachsorge beginnt unabhängig vom Krankheitsstadium mit erfolgreichem Abschluss einer Behandlung in kurativer Intention. Nach primärer Radiochemotherapie beginnt sie nach Feststellung einer vollständigen lokoregionalen Remission (und somit 26 Wochen nach Beginn der Behandlung) und beinhaltet Anamnese sowie klinisch-instrumentelle und bildgebende Untersuchungen.

Zur Response-Evaluation nach kombinierter Radiochemotherapie soll eine klinische Untersuchung (digital-rektale Untersuchung, Proktoskopie) 11 Wochen, 18 Wochen und 26 Wochen nach Beginn der Radiochemotherapie erfolgen. Die Indikation zur Durchführung weiterführender Diagnostik (Gewebeprobe mit histopathologischer Untersuchung, weiterführende Bildgebung) soll bei Verdacht auf einen residuellen lokalen Tumor (stabiler Befund, reduzierter, aber persistierender Lokalbefund) frühestens 26 Wochen nach Beginn der kombinierten Radiochemotherapie gestellt werden.

Dr. Franz Mosthaf
Kriegsstraße 236 · 76135 Karlsruhe

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