Heilung 2018 – wo stehen wir?

Boston, 05.03 2018

Leider fiel der „Community Cure Workshop“ im Vorfeld der CROI wetterbedingt aus. Doch auch auf der Hauptkonferenz gab es viele Neuigkeiten zum Thema Heilung.

Noch immer unterscheidet man zwischen „sterilizing cure“ (alle vermehrungsfähigen Viren sind eliminiert) und „functional cure“ (das Virus verbleibt in den Zellen, wird aber an der Vermehrung gehindert und richtet keinen Schaden mehr an). Einige Experten verwenden – in Anlehnung an die Krebstherapie auch den Begriff „long term remission“.

Shock & Kill

Einer der radikalsten Ansätze nennt sich „shock&kill“. Man will latent infizierte Zellen durch einen „shock“ aus der Latenz reißen, d.h. die Zellen aktivieren, damit sie Viren produzieren und dann durch das Immunsystem erkannt und eliminiert werden können. Durch die gleichzeitig weitergeführte ART können die Viren keinen Schaden anrichten – so zumindest die Idee. Ohne auf die unterschiedlichen „shock“-Methoden einzugehen, hat sich mittlerweile ein Bild nicht unähnlich der frühen HIV-Therapie ergeben: Monotherapien klappen nicht. Viele der Substanzen, die infizierte Zellen aktivieren können, funktionieren einigermaßen in der Zellkultur aber im lebenden Organismus richten sie nicht allzuviel aus.

Im nächsten Schritt ist zu überprüfen, welche dieser Substanzen synergistisch wirken, um eine ausreichende Aktivierung zu erreichen.

Auch das „kill“ funktioniert noch nicht wie erhofft. Hier glauben einige Forscher, durch Einsatz breit neutralisierender Antikörper (bnABs) die Wirkung optimieren zu können.

Diese ursprünglich im Blut von HIV-infizierten entdeckten Abwehrstoffe des Immunsystems wurden mittlerweile raffiniert weiterentwickelt. So können z.B. „tri-spezifische“ Antikörper an drei verschiedene Strukturen binden, sind also eine Art Dreifachkombination in einem Molekül. Mit solchen Antikörpern kann man inzwischen die SIV-Infektion von Affen mit nur einer Infusion über Wochen hinweg verhindern. Das therapeutische Potenzial ist noch nicht ganz klar, denn in bisherigen Studien (an Affen) dauerte es zum Teil mehrere Wochen bis die Viruslast wieder anstieg, auch wenn der Antikörper längst nicht mehr nachweisbar war. Problematisch ist, dass diese Antikörper als Infusion verabreicht werden müssen und auch wieder sehr teuer sind.

Last not least gibt es momentan viele Synergien zwischen HIV- und Krebsforschung. So gibt es Hinweise, dass bestimmte immunologische Kontrollmechanismen auch bei der HIV-Latenz eine Rolle spielen. Stichwort „Immun-Checkpoint-Blockade“. Doch mit der Untersuchung von Wirkstoffen dieser Klasse – entweder allein oder in Kombination mit anderen – stehen wir gerade ganz am Anfang. Außerdem sind hier horrende Preise und die teilweise problematische Verträglichkeit noch zusätzliche Probleme.

„Genom-Editing“

Mittlerweile hat die Forschung eine ganze Reihe von Methoden, um relativ gezielt ins Erbgut eingreifen zu können. Gleichzeitig haben wir mit Timothy Brown, dem „Berliner Patienten“, den lebenden Beweis, dass durch die Übertragung von Stammzellen mit defektem CCR5-Rezeptor (und weiteren begleitenden Maßnahmen...) eine HIV-Infektion geheilt werden kann. Was liegt also näher, als zu versuchen, den CCR5-Rezeptor mit gentechnischen Maßnahmen „am lebenden Objekt“ auszuschalten. Dazu gab es schon eine Studie (von Sangamo) am Menschen mit leider gemischten Resultaten. Da bei Veränderung der zirkulierenden CD4-Zellen immer nur ein kleiner Prozentsatz modifiziert werden kann, hielt sich die Wirkung sehr in Grenzen. Bei allen behandelten Patienten kam es in der Therapiepause zum Wiederanstieg der Viruslast. Allerdings teilweise verzögert und mit erstaunlicher Stabilität der CD4-Zellzahl. Leider gab es auch eine schwere Nebenwirkung, so dass unklar ist, ob diese Strategie weiter verfolgt wird. Richtig Sinn machen würde sie eigentlich auch nur, wenn man nicht die zirkulierenden CD4-Zellen verändern würde, sondern die Stammzellen im Knochenmark. Doch davon sind wir – nicht zuletzt aus Sicherheitsgründen – noch weit entfernt. Noch ein Hindernis ist, dass es auch Viren gibt, die nicht den CCR5-, sondern den CXCR4-Rezeptor als Eintrittspforte nutzen. Ihnen kommt man mit dieser Methode nicht bei (und deswegen nimmt der „Berliner Patient“ inzwischen auch die PrEP).

Eine weitere Idee besteht darin, das HI-Virus mit maßgeschneiderten Enzymen direkt aus dem Erbgut herauszuschneiden. Auch wenn immer wieder über sagenhafte Erfolge mit dieser Methode (zumindest in Zellkulturen) berichtet wird – für den praktischen Einsatz sind diese Werkzeuge leider nicht exakt genug. „Off target“-Effekte könnten für sehr unangenehme Nebenwirkungen sorgen. Außerdem hat sich gezeigt, dass HIV sehr schnell Resistenzen gegen diese Enzyme entwickeln kann – sie erkennen dann einfach ihre Bindungsstelle nicht mehr.

Breit neutralisierende Antikörper (bnABs)

Einige Menschen mit HIV entwickeln besonders wirksame Antikörper gegen das Virus. Leider nützt ihnen das nichts, da das Virus sehr schnell Resistenzmutationen entwickelt. Dennoch könnten bnABs einen wichtigen Schritt auf dem Weg zur Heilung darstellen. Zunächst ging man davon aus, dass bnABs nur eine besonders teure Art von HIV-Medikamenten seien. Doch da Antikörper eben nicht nur „ihr“ Antigen binden, sondern auch mit Immunzellen wechselwirken, ergeben sich hier neue Ansätze. So hat sich in einigen Studien eine Wirkung gezeigt, die deutlich länger anhielt als die Antikörper nachweisbar waren.

Ähnlich wie bei der medikamentösen Kombinationstherapie kann man durch eine Kombination mehrerer bnABs eine Resistenzentwicklung zuverlässig verhindern. Inzwischen wurden bereits „tri-spezifische“ Antikörper entwickelt, die die Wirkung von drei Antikörpern in einem Molekül vereinen. Damit ist es einerseits möglich, eine Infektion zu verhindern, andererseits kann man sie aber auch in der Behandlung einer chronischen Infektion einsetzen. Welches Potenzial sie dabei haben, ist noch nicht endgültig abzusehen.

Doch Antikörper können noch mehr. Da die frühen Ereignisse bei einer HIV-Infektion vor allem in den Zellen des Darmimmunsystems ablaufen und mit einer starken Entzündung einhergehen, hat man versucht, einen Antikörper einzusetzen, der bei chronisch entzündlichen Darmerkrankungen hilft. Das Ergebnis der Experimente an Affen war erstaunlich: Nach nur acht Infusionen gelang es den meisten Tieren, ihre SIV-Infektion auch ohne Medikamente zu kontrollieren. Offenbar war durch die kombinierte Aktion des Antikörpers und der SIV-Therapie eine Neuprogrammierung des Immunsystems erreicht worden, die eine Kontrolle von SIV ermöglicht. Ohne diesen Antikörper (gerichtet gegen das „alpha-4-beta-7-Integrin“) gelingt dies nicht. Ob sich diese Strategie auch beim Menschen wirkt, sollen Studien klären, die derzeit laufen.

Tat-Inhibitor

HIV verfügt über einige Proteine, die Vermehrung und Latenz steuern. Eines davon ist tat. In der latenten Phase sorgt tat dafür, dass nur der Teil des HIV-Genoms abgelesen und in Protein übersetzt wird, der für tat selbst codiert. Sobald die Zelle aber aktiviert wird, wirkt tat als Aktivator und kurbelt massiv die Ablesung des gesamten Virusgenoms an.

Blockiert man in einer latent infizierten Zelle tat, wird kein weiteres tat mehr gebildet und die Zelle verarmt an tat. Bei einer Aktivierung der Zelle kann es dann zu keiner Aktivierung der Virusvermehrung mehr kommen und das Virus verbleibt dauerhaft in der Latenz, quasi im Tiefschlaf. Erste Studien in Zellkulturen und Mäusen waren sehr viel versprechend, wie es weitergeht, bleibt abzuwarten.

Interaktion mit dem Immunsystem

Neben den bereits erwähnten Antikörpern gibt es noch weitere Möglichkeiten um das Immunsystem so zu beeinflussen, dass es HIV besser bekämpfen kann. „Toll-like-receptors“ (TLR) sind Bestandteile des angeborenen Immunsystems und mit Substanzen, die an diese Rezeptoren binden, kann man womöglich die Wirkung von bnABs noch verstärken. Zumindest deuten erste Studiendaten in diese Richtung.

Ausblick

Die meisten Forscher gehen heute davon aus, dass für die Heilung – ganz ähnlich wie für die Therapie – ein Kombinationsansatz erforderlich sein wird. Das macht das ganze umständlich (und teuer).

Ein goßes Problem bei der Forschung ist zudem, dass es bis heute keinen Biomarker gibt, der zuverlässig anzeigt, dass die Heilung erfolgreich war. Letztendlich muss man immer die HIV-Therapie absetzen und warten, was passiert. Je nachdem, wie viele infizierte Zellen noch im Körper verblieben sind, kann es aber Monate bis Jahre dauern bis es zu einer Reaktivierung und einem Wiederanstieg der Viruslast kommt.

Weiterhin ist die Anzahl der potenziellen Studienteilnehmer begrenzt. Schon jetzt tun sich viele Studienzentren mit schwer mit der Rekrutierung.

Aus all diesen Gründen ist es unmöglich vorherzusagen, wann die Heilung kommen wird. Eines Tages wird sie einfach da sein.

Siegfried Schwarze, Berlin

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