Ias 2017 · 9th Conference On Hiv Science, 23.-26. Juli 2017, Paris
Neue Strategien, neue Substanzen und neue Kombinationen
Die
Heilung und PrEP sind immer noch wichtige Themen. Aber bei diesem
Kongress gab es auch andere spannende Entwicklungen. Die duale
Therapie und die Injektions-ART werden in absehbarer Zeit die
Behandlungs-optionen erweitern.
Der „wissenschaftliche“ Kongress der Internationalen Aids Society (IAS) in Paris war gut besucht. Laut Veranstalter waren über 6.000 Teilnehmer registriert. Die Vortragssäle waren allerdings trotz überschaubarer Größe nicht überfüllt. Dabei wurden durchaus interessante Daten präsentiert.
Neue Kombinationen
In greifbarer Nähe sind drei neue Fixkombinationen: das erste STR mit einem Proteasehemmer (Darunavir/c/TAF/FTC), das einer Zusammenarbeit der Unternehmen Janssen und Gilead Sciences entstammt, die Fixkombination Bictegravir/TAF/FTC mit dem neuen Integrasehemmer von Gilead Sciences und Doravirin/TDF/3TC mit dem neuen NNRTI von MSD.
Darunavir/c/TAF/FTC
Das erste STR mit einem Proteasehemmer ist Darunavir/c/TAF/FTC. Vorgestellt wurden die 24-Wochen-Daten der Switch-Studie EMERALD. Rund 1.000 Patienten, die unter einem Regime mit einem geboosterten Proteasehemmer plus TDF/FTC stabil supprimiert waren, wurden entweder auf die Fixkombination umgestellt oder mit dem alten Regime weiterbehandelt. 70% hatten zuvor Darunavir, 20% Atazanavir, 8% Lopinavir und 15% Cobicistat als Booster. In der Switch-Gruppe wurde somit bei der Umstellung bei rund 30% der Proteasehemmer, bei 80% der Booster und bei allen Patienten der Backbone von TDF/TFC auf TAF/FTC gewechselt.
Der
Switch war virologisch kein Problem. Die Rate an virologischem
Versagen war in beiden Gruppen gleich (1,8% vs. 2,1%). Auch die
Verträglichkeit war vergleichbar gut. Die Veränderungen im Bereich
von Niere, Knochen und Lipiden laut Jean-Michel Molina, Paris
„erwartungsgemäß“. Unter der Fixkombination war die
Knochendichte etwas besser, das LDL-Cholesterin etwas höher, die
eGFR berechnet nach Kreatinin etwas schlechter (aufgrund der
Inhibition der tubulären Kreatinin-Sekretion durch Cobicistat) und
die eGFR berechnet am Cystatin C etwas besser (Abb. 1) (Molina, J-M
et al., TUAB0101).
Abb. 1 EMERALD. Nierenfunktion (eGFR) nach 24 Wochen. Ergebnis konsistent mit der bekannten Inhibition der tubulären Kreatininsekretion durch Cobicistat
Bictegravir/TAF/FTC
Die zweite neue Fixkombination am Start ist Bictegravir/TAF/FTC. Der neue Integrasehemmer Bictegravir hat eine hohe Resistenzbarriere und muss nicht wie sein Vorgänger Elvitegravir geboostert werden. Dazu wurden zwei Studien vorgestellt: In einer Untersuchung wurde die neue Kombination gegen die Fixkombination Dolutegravir/ABC/3TC, in der anderen gegen Dolutegravir plus TAF/FTC geprüft. In beiden Studien war zu Woche 48 die virologische und immunologische Wirksamkeit vergleichbar. Auch die üblichen Parameter zu Niere, Knochen und Lipiden zeigten keinen signifikanten Unterschied. Lediglich bei den Nebenwirkungen wurde unter Dolutegravir/ABC/3TC Übelkeit häufiger beobachtet (10% vs. 23%), unter Dolutegravir plus TAF/FTC dagegen nicht (8% vs. 9%) (Gallant J et al. MOAB0105LB; Sax PE et al. TUPDB0201LB, 2017).
Doravirin/TDF/3TC
Abb. 2 DRIVE AHEAD. Patienten mit neuropsychiatrischen Nebenwirkungen zu Woche 48
In diesem STR wird Doravirin mit Lamivudin und der neuerdings patentfreien Substanzen TDF kombiniert. Doravirin ist ein neuer NNRTI, der auch gegen Viren mit gängigen NNRTI-RAMs (K103N, Y181C, G190A, K103N/Y181C, E138K) aktiv ist. Die Fixkombination wurde bereits in der Studie DRIVE-FORWARD erfolgreich mit geboostertem Darunavir plus 2NRTI verglichen. Nun wurde DRIVE-AHEAD vorgestellt, ein Vergleich mit der Fixkombination Efavirenz/TDF/FTC an über 700 therapie-naiven Patienten. 20% hatten bei Therapiestart eine Viruslast >100.000 Kopien, 12% weniger als CD4 200/µl. Nach 48 Wochen lag die Viruslast bei 84% bzw. 81% unter 50 Kopien/ml. Von den Patienten mit virologischem Versagen hatten weniger Patienten unter Doravirin NNRTI-Mutationen entwickelt (1,6% vs. 3,3%). Die Rate an NRTI-Mutationen war vergleichbar (jeweils 1,4%). Im Hinblick auf die Verträglichkeit schnitt das neue STR besser ab. Es wurden weniger neuropsychiatrische Beschwerden (z.B. Benommenheit 37% vs. 9%, Schlafstörung 25% vs. 12%) und kein Einfluss auf den Lipidstoffwechsel beobachtet (Abb. 2) (Squires KE et al., TUAB0104LB).
LATTE-2
Abb. 3 LATTE-2. Ergebnisse zu Woche 96. Snapshot (ITT-ME)
Die Entwicklung der langwirksamen Medikamente geht weiter. Zur LATTE-2-Studie wurden die Ergebnisse von Woche 96 präsentiert. In dieser Studie erhalten die Patienten den neuen Integrasehemmer Cabotegravir und das NNRTI Rilpivirin oral täglich oder alle 4 bzw. alle 8 Wochen intramuskulär. Alle Therapie-optionen waren vergleichbar gut wirksam (VL<50 Kopien/ml 87% vs. 94% vs. 84%). Insgesamt gab es nur drei Fälle von virologischem Versagen: zwei in der Q8W-Gruppe (zu Woche 4 und zu Woche 48) und einer in der Tabletten-Gruppe (Abb. 3). Die häufigste Nebenwirkung waren Schmerz im Bereich der Injektion. Der Schmerz war in der Regel mild und <1% der Patienten brachen die Therapie deshalb ab (Eron J et al., MOAX0205LB). In der laufenden Phase-3-Studie wird derzeit das Q4W-Regime geprüft. Die Entscheidung zu dieser Dosierung fiel vor der Auswertung der 96-Wochen-Daten. Der Studienleiter John Eron aus Chappel Hill begrüßte diese Wahl. Die Gabe alle acht Wochen habe sich zwar auch als effektiv erwiesen, aber man möchte, so Eron, einen „Zeit-Puffer, falls die nächste Injektion verspätet erfolgt“.
Duale Firstline
Die
duale Therapie (auch 2SR = Two Substance Regime) ist nicht nur bei
den langwirksamen Substanzen ein Thema, sondern auch bei der oralen
ART und zwar als Firstline-Regime. Die Idee dahinter liegt auf der
Hand: Weniger Substanzen gleich weniger Nebenwirkungen und weniger
Kosten. Schon länger im Rennen ist hier Dolutegravir plus Lamuvidin.
Die Kombination hat bereits in der Pilot-Studie
PADDLE-vielversprechende Ergebnisse gezeigt. Ausgeschlossen waren
allerdings hochvirämische Patienten und Patienten mit schlechtem
Immunstatus. Diese Lücke schließt die ACTG-Studie 5353. In dieser
Untersuchung (n=120) hatten 83 Patienten eine Viruslast <100.000
Kopien/ml und 37 eine Viruslast >100.000 Kopien/ml (im Schnitt 5,2
log10)
und 30% bzw. 6% <200 CD4/µl. Zu Woche 24 lag die Viruslast bei
90% unter der Nachweisgrenze (89% vs. 90%). Drei hochvirämische
Patienten hatten ein virologisches Versagen, das allerdings auf eine
mangelnde Compliance sprich zu geringe oder stark schwankende
Dolutegravir-Spiegel zurückging. (Abb. 4) Ein Patient entwickelte
eine Resistenz (R236RK und M184V) (Babafemi T et al. MOAB0107LB).
Abb. 4 Dolutegravir plus Lamivudin als Firstline
Eine weitere Option könnte Darunavir/r plus Lamivudin werden. Geboostertes Darunavir ist in vielen Ländern bereits seit zwei Jahren als Fixkombination erhältlich (nicht in Deutschland, siehe Bericht in HIV&more 1/2015). In der Phase-4-Studie ANDES (die Fixkombination Darunavir/r ist in Argentinien zugelassen) erhielten 145 therapienaive Patienten entweder Darunavir/r plus TDF/3TC oder plus Lamivudin. Zu Woche 24 lag die Viruslast bei fast allen Patienten <400 Kopien/ml (97%vs. 95%) – inklusive der 20% hochvirämischen Patienten. Nebenwirkungen wurden unter der dualen Therapie seltener beobachtet (13% vs. 23%) (Cahn P et al., MOAB0106LB).
Switch oder Komedikation?
Abb. 5 NEAT 022. Switch von einem geboosterten Proteasehemmer auf Dolutegravir bei Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko. Verände - rung der Lipide
Abb. 6 Knochendichte nach 12 und 24 Monaten nach Gabe von Zolendronsäure versus Absetzen von TDF
Abb. 7 EXPEDITION-2. Glecaprevir/ Pibrentasvir bei HIV/HCV GT 1-6 über 8 bwz. 12 Wochen. SVR12
Die ART ist gut verträglich, könnte aber langfristig unerwünschte Wirkungen auf Stoffwechsel und Organe haben. HIV-Positive erkranken beispielsweise häufiger und früher an kardiovaskulären Ereignissen (Esser S et al., MOPDB0101). Bei erhöhten Lipiden stellt sich somit die Frage: Soll man die ART wechseln oder ein Statin verordnen? In NEAT 022 ging man dieser Frage nach. 415 Patienten mit hohem kardiovaskulärem Risiko (Framingham Score >10) wurden entweder mit ihrem Proteasehemmer weiterbehandelt oder auf Dolutegravir umgestellt. Der Backbone aus 2 NRTI wurde belassen. Der Switch hatte einen deutlichen positiven Effekt auf das Lipidprofil. Das LDL-Cholesterin beispielsweise fiel um 8% (Abb. 5) (Gatell J et al., TUAB0102).
Viel diskutiert wird auch der Effekt der ART auf den Knochen. Insbesondere Tenofovir hat einen ungünstigen Effekt auf die Knochendichte. Ein Switch von einem TDF-haltigen Regime auf Dolutegravir plus Rilpivirin hatte in SWORD 1&2 die Knochendichte nach 48 Wochen signifikant verbessert (McComsey G et al., TUPDB0205LB). Eine Alternative zum Switch ist die Gabe eines Bisphosphonates. Zolendronsäure (5 mg IV jährlich) hatte innerhalb von zwei Jahren zu einer stetigen und hochsignifikanten Zunahme der Knochendichte um 8% geführt. Der Switch von TDF weg erbrachte dagegen einen (nicht signifikanten) Zuwachs an Knochendichte von lediglich 3% und das auch nur in den ersten 12 Monaten (Abb. 6) (Hoy J et al., WEAB 0106LB).
Welche klinischen Folgen die Veränderung der Knochendichte haben, ist umstritten. Einige Kohortenstudien zeigen ein erhöhtes Frakturrisiko, andere wiederum nicht. Eine Auswertung der French HIV Hospital Database (n=62.000) ergab nach Korrektur anderer Risikofaktoren keinen Zusammenhang zwischen ART und osteoporotischen Frakturen (Costagliola D et al., WEAB0103).
HCV-Koinfektion: Problem gelöst
Die neue pangenotypische Kombination Glecaprevir/Pibrentasvir kann bei HIV/HCV-Koinfektion genauso eingesetzt werden wie bei HCV-Monoinfizierten. In EXPEDITION-2 (GT1-6) und ENDURANCE-1 (GT1) war die Verkürzung der Behandlung auf 8 Wochen bei therapienaiven Patienten bzw. nur Sofosbuvir-Vorbehandelten erfolgreich (SVR 98%). Hier wurden in beiden Studien alle Patienten geheilt. Patienten mit Zirrhose wurden in EXPEDITION-2 12 Wochen ohne Ribavirin behandelt. Auch hier lag die SVR bei nahezu 100%. Nur ein virologisches Versagen wurde dokumentiert, nämlich bei einem Patienten mit Zirrhose und GT3 und einer schlechten Adhärenz (85%) (Abb. 7) (Rockstroh J et al., MOAB0303; Puoti M et al., TUPEB0384).
U=U
Undetectable=Untransmissable so lautete ein Slogan der Konferenz. Nach jahrelanger Diskussion kann man heute sagen: das ist wissenschaftlich nachgewiesen. Den letzten Baustein lieferte die Studie Opposites Attract, an der 343 serodiskordante schwule Paare teilnahmen. Während der 591 Paarjahre und bei 16.889 ungeschützten Sexakten wurde keine HIV-Infektion innerhalb der Partnerschaft beobachtet. Die HIV-Infektion der positiven Männer war gut behandelt. Nur bei 0,9% der sexuellen Kontakte lag sie über der Nachweisgrenze von 200 Kopien/ml (!). Sexuell übertragbare Erkrankung (STI) und Position beim Sex spielten keine Rolle. Rund 6% der Männer hatten bei Analverkehr eine STI (Bavinton BR, et al., TUAC0506LB).
PrEP bei Bedarf
Eine neue Analyse der IPERGAY-Studie belegt, dass die PrEP auch funktioniert, wenn man weniger als 15 Tabletten im Monat einnimmt. Anlass der Analyse war die Kritik, dass die durchschnittliche Einnahme von 15 Tabletten TDF/FTC pro Monat (Analyse Gesamtpopulation) quasi eine tägliche PrEP ist. Aus diesem Grund wurden jetzt die Daten von 269 Männern (132 Personenjahre) ausgewertet, die weniger als 15 Tabletten/Monat einnahmen. Die Männer hatten pro Monat im Schnitt fünf ungeschützte sexuelle Kontakte und 10 Tabletten eingenommen. Es war zu keiner Ansteckung gekommen im Vergleich zu 6 HIV-Infektionen in der Placebo-Gruppe (Antoni G et al., TUAC0102). Welchen Effekt die PrEP auf die Rate an HIV-Neuinfektionen hat, wird demnächst in der französischen Studie PREVENIR untersucht. 3.000 Männer im Raum Paris sollen über drei Jahre unter Studienbedingungen PrEP erhalten (täglich oder bei Bedarf).
Langzeit-PrEP
Gleichzeitig läuft die Suche nach neuen PrEP-Optionen. Der Integrasehemmer Cabotegravir könnte eine solche sein. Laut der neuesten pharmakokinetischen Daten reicht die intramuskuläre Gabe von 600 mg alle 8 Wochen, um den errechneten protektiven Spiegel zu erreichen. Ob dieser dann zuverlässig vor einer HIV-Infektion schützt, muss erst noch nachgewiesen werden (Landovitz R et., TUAC0106LB).
Heilung
Natürlich wurde auch auf dieser Konferenz über Heilung geredet. Der Fall eines 9-jährigen Mädchens ging durch die Presse. Als Neugeborene wurde sie im Rahmen der CHER-Studie ab dem zweiten Lebensmonat 40 Wochen lang mit Lopinavir/r plus ZDV/3TC behandelt. Seit Absetzen der Therapie ist HIV im Blut mittlerweile 8,5 Jahre nicht nachweisbar (Violari A et al., TuPDB0106). Das Mädchen ist das dritte HIV-infizierte Kind, das kurz nach der Geburt behandelt wurde und bei dem nach Absetzen der HIV-Therapie das Virus jahrelang nicht nachweisbar war. Das sogenannte „Mississippi-Baby“ wurde 18 Monate behandelt und war anschließend 27 Monate Virus-frei. Ein französisches Kind, das 5-7 Jahre behandelt wurde, ist mittlerweile 11 Jahre Virus-frei.
Viel
beachtet wurde auch der Fall eines Mannes, der nach der Gabe von
breit neutralisierenden Antikörpern (VCR01) 10 Monate lang in
Remission ist. Der Patient ist einer von 18 Patienten, die die ART
während der akuten HIV-Infektion begannen und stabil supprimiert
waren, als sie zusätzlich über 6 Monate alle 3 Wochen eine Infusion
VRC01 erhielten. Nach Absetzen des Antikörpers kam es bei allen
innerhalb von 26 Tagen zum Rebound – mit
Ausnahme des einen erwähnten
Patienten (Crowell T et al., 5527).
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